Jednoczesne hamowanie kinazy tyrozynowej BCR-ABL1 i kinazy serynowo/treoninowej PAK1/2

Jednoczesne hamowanie kinazy tyrozynowej BCR-ABL1 i kinazy serynowo/treoninowej PAK1/2 wywiera synergiczny efekt przeciwko komórkom przewlekłej białaczki szpikowej.

Inhibitoryki kinazy tyrozynowej (TKI) zrewolucjonizowały leczenie przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przewlekłej (CML-CP). Jednakże, mało prawdopodobne jest, aby mogły one całkowicie „wyleczyć” chorobę. Może to być spowodowane tym, że niektóre podpopulacje komórek CML-CP, takie jak komórki macierzyste i progenitorowe, są odporne na chemioterapię, nawet na nową generację TKI. Dlatego też ważne jest poszukiwanie nowych metod leczenia w celu poprawy wyników terapeutycznych. Wcześniej wykazaliśmy, że klasy I kinaz serynowo/treoninowych związane z p21 (PAKs) pozostawały aktywne w komórkach macierzystych i wczesnych komórkach progenitorowych CML-CP leczonych TKI oraz w komórkach CML-CP, które nie były wcześniej leczone TKI.

W niniejszym badaniu mieliśmy na celu określenie, czy jednoczesne hamowanie onkogennej kinazy tyrozynowej BCR-ABL1 oraz kinazy serynowo/treoninowej PAK1/2 wywiera lepszy efekt przeciwko CML niż pojedyncze leczenie.

Białaczka szpikowa:

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) to klonalne zaburzenie mieloproliferacyjne, które wynika z rekombinacji chromosomów t(9;22)(q34;q11), prowadzącej do powstania onkogennej fuzji genów BCR-ABL1. Białaczka szpikowa jest spowodowana przez nadmierną aktywność kinazy tyrozynowej oraz jej aktywacja odpowiada za dezregulację różnych szlaków sygnałowych kluczowych dla prawidłowego funkcjonowania komórek macierzystych hematopoetycznych (HSCs). Przewlekła białaczka szpikowa w fazie przewlekłej (CML-CP) jest chorobą pochodzącą od komórek macierzystych białaczki (LSC), ale dezregulacja pochodzących od LSC komórek progenitorowych (LPCs) prowadzi do manifestacji choroby. CML-CP może prowadzić do bardziej zaawansowanych i trudniejszych do leczenia faz, takich jak faza przyspieszona (CML-AP) oraz bardzo agresywna faza blastyczna (CML-BP). Większość pacjentów z CML-CP jest leczona inhibitorami kinazy tyrozynowej pierwszej lub drugiej generacji (TKIs), które indukują pełną odpowiedź cytogenetyczną (CCR) lub pełną odpowiedź molekularną (CMR) odpowiednio w 60-70% oraz tylko 8% przypadków.

Wynik badania:

Analiza cytotrometryczna wykazała, że procent komórek z depolaryzowaną błoną mitochondrialną stopniowo wzrastał po leczeniu lekami indywidualnie. Leczenie kombinacyjne spowodowało większą utratę MMP we wszystkich ocenianych liniach komórkowych w porównaniu z leczeniem pojedynczym. W obu liniach komórkowych leczenie kombinacyjne prowadziło do utraty MMP w około 60% populacji komórkowej, podczas gdy komórki leczone samodzielnie IM wykazywały utratę MMP w około 30% i 47% populacji komórkowej linii komórkowej K562 i KCL-22.